Inegy 10/20mg Comp 98

Wat is INEGY en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

INEGY bevat de werkzame stoffen ezetimibe en simvastatine. INEGY is een geneesmiddel voor verlaging van de concentraties totale cholesterol, het 'slechte' cholesterol (LDL-cholesterol) en vettige stoffen die triglyceriden worden genoemd, in het bloed. Daarnaast verhoogt INEGY de concentratie van het 'goede' cholesterol (HDL-cholesterol).

INEGY verlaagt het cholesterol op twee manieren. De werkzame stof ezetimibe vermindert het cholesterol dat in het maagdarmkanaal wordt opgenomen. De andere werkzame stof simvastatine, die hoort tot de groep geneesmiddelen die "statines" worden genoemd, vermindert het cholesterol dat uw lichaam zelf aanmaakt.

Cholesterol is één van verschillende vettige stoffen die in de bloedbaan aanwezig zijn. Het totale cholesterol bestaat voornamelijk uit LDL- en HDL-cholesterol.

LDL-cholesterol wordt vaak "slecht" cholesterol genoemd, omdat het kan opstapelen in de wanden van uw bloedvaten, waardoor "plak" ontstaat. Uiteindelijk kan deze "plak" groeien en leiden tot een vernauwing van de bloedvaten. Deze vernauwing kan het bloed naar vitale organen afremmen of blokkeren, zoals naar het hart of de hersenen. Deze blokkade vna de bloedstroom kan leiden tot een hartaanval of een beroerte.

HDL-cholesterol wordt vaak "goed" cholesterol genoemd, omdat het bijdraagt aan het voorkomen van het opstapelen van slecht cholesterol in de bloedvaten en zo beschermt tegen hart- en vaatziekten.

Triglyceriden zijn een andere vorm van vet in uw bloedvaten die de kans op hart- en vaatziekten verhogen.

INEGY wordt gebruikt voor patiënten bij wie het cholesterol met een dieet alleen onvoldoende wordt verlaagd. Bij gebruik van dit geneesmiddel moet u uw cholesterolverlagend dieet voortzetten.

INEGY wordt naast een cholesterolverlagend dieet gebruikt als u:

• een verhoogde concentratie cholesterol in uw bloed heeft (primaire hypercholesterolemie [heterozygote familiaire en niet-familiaire]) of een te hoog vetgehalte in uw bloed heeft (gemengde hyperlipidemie):

• en deze onvoldoende verlaagd wordt door een statine alleen

• waarvoor u een statine en ezetimibe als aparte tabletten gebruikt heeft

• een erfelijke aandoening heeft (homozygote familiaire hypercholesterolemie), die de concentratie cholesterol in uw bloed verhoogt. U kunt ook andere behandelingen krijgen.

INEGY helpt u niet om af te vallen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Myopathie/rabdomyolyse Sinds de introductie van ezetimibe zijn er gevallen van myopathie en rabdomyolyse gemeld. De meeste patiënten die rabdomyolyse kregen, gebruikten een statine samen met ezetimibe. Rabdomyolyse is echter zeer zelden gemeld met ezetimibe als monotherapie en ook zeer zelden bij de toevoeging van ezetimibe aan andere middelen waarvan bekend is dat deze een hoger risico op rabdomyolyse geven. INEGY bevat simvastatine. Net als andere remmers van HMG-CoA-reductase veroorzaakt simvastatine soms myopathie, die zich manifesteert als spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte met een creatinekinase (CK) hoger dan 10x de bovenste waarde van het normale bereik (ULN). Soms neemt myopathie de vorm aan van rabdomyolyse met of zonder acuut nierfalen secundair aan myoglobinurie, en in zeer zeldzame gevallen is deze fataal geweest. De kans op myopathie neemt toe bij een hoge mate van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit in het plasma (d.w.z. verhoogde plasmaconcentraties van simvastatine en simvastatinezuur), wat voor een deel het gevolg kan zijn van interagerende geneesmiddelen die interfereren met het simvastatinemetabolisme en/of transporterroutes (zie rubriek 4.5). Net als met andere HMG-CoA-reductaseremmers is het risico op myopathie/rabdomyolyse voor simvastatine dosisafhankelijk. In een database van klinisch onderzoek waarin 41.413 patiënten met simvastatine werden behandeld waarvan er 24.747 (dat is ongeveer 60 %) deelnamen aan onderzoeken met een mediane follow-up van minstens vier jaar, was de incidentie van myopathie ongeveer 0,03 %, 0,08 % en 0,61 % voor respectievelijk 20, 40 en 80 mg/dag. In deze onderzoeken werden de patiënten zorgvuldig gecontroleerd en sommige geneesmiddelen die interactie vertoonden, werden uitgesloten. In een klinisch onderzoek waarbij patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct werden behandeld met simvastatine 80 mg/dag (gemiddelde follow-up 6,7 jaar) was de incidentie van myopathie ongeveer 1,0 % versus 0,02 % voor patiënten op 20 mg/dag. Ongeveer de helft van deze gevallen van myopathie trad tijdens het eerste behandeljaar op. De incidentie van myopathie tijdens elk volgend behandeljaar was ongeveer 0,1 % (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Het risico op myopathie is bij patiënten die INEGY 10/80 mg gebruiken groter dan met andere statinegebaseerde therapieën met een vergelijkbare LDL-C-verlaging. Daarom moet de dosis 10/80 mg van INEGY alleen worden toegepast bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie en een hoog risico op cardiovasculaire complicaties die met de lagere doses hun streefwaarden niet hebben gehaald en als de voordelen naar verwachting opwegen tegen de potentiële risico's. Bij patiënten die INEGY 10/80 mg gebruiken en die een middel nodig hebben dat interacties geeft, moet een lagere dosis van INEGY of een alternatieve statinegebaseerde therapie met minder kans op geneesmiddelinteracties worden gebruikt (zie hieronder Maatregelen om het risico op myopathie als gevolg van geneesmiddelinteracties te verminderen en rubrieken 4.2, 4.3 en 4.5). In het IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) werden 18.144 patiënten met een coronaire hartziekte en een voorgeschiedenis van ACS voorval gerandomiseerd naar INEGY 10/40 mg per dag (n = 9067) of simvastatine 40 mg per dag (n = 9077). Gedurende een mediane follow-up van 6,0 jaar was de incidentie van myopathie 0,2 % voor INEGY en 0,1 % voor simvastatine, waarbij myopathie werd gedefinieerd als onverklaarbare spierzwakte of –pijn met een serum CK ≥ 10 maal ULN of twee opeenvolgende observaties van CK ≥ 5 en  10 maal ULN. De incidentie van rabdomyolyse was 0,1 % voor INEGY en 0,2 % voor simvastatine, waarbij rabdomyolyse werd gedefinieerd als onverklaarbare spierzwakte of –pijn met een serum CK ≥ 10 maal ULN met bewijs van nierschade of CK ≥ 10.000 IE/l zonder bewijs van nierschade (zie rubriek 4.8). In een klinisch onderzoek waarin meer dan 9000 patiënten met chronisch nierlijden werden gerandomiseerd naar INEGY 10/20 mg/dag (n = 4650) of placebo (n = 4620) (mediane follow-up 4,9 jaar), was de incidentie van myopathie 0,2 % voor INEGY en 0,1 % voor placebo (zie rubriek 4.8). In een klinische studie waarin patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire ziekten zijn behandeld met simvastatine 40 mg/dag (mediane opvolgtijd 3,9 jaar), kwam myopathie voor bij ongeveer 0,05 % van de patiënten die van niet-Chinese afkomst waren (n = 7367) vergeleken met 0,24 % van de patiënten van Chinese afkomst (n = 5468). Hoewel de enige Aziatische populatie beoordeeld in dit klinisch onderzoek van Chinese afkomst was, is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van INEGY aan Aziatische patiënten en moet de laagst benodigde dosering gebruikt worden. Verminderde functie van transporteiwitten Verminderde functie van OATP transporteiwitten in de lever kan de systemische blootstelling aan simvastatinezuur en het risico op myopathie en rabdomyolyse doen verhogen. Verminderde functie kan zich voordoen als resultaat van remming door geneesmiddelen die interacties vertonen (bv. ciclosporine) of bij patiënten die dragers zijn van het SLCO1B1 c.521T>C-genotype. Patiënten die drager zijn van het SLCO1B1-allel (c.521T>C), dat codeert voor een minder actief OATP1B1-eiwit, hebben een verhoogde systemische blootstelling aan simvastatinezuur en een grotere kans op myopathie. Het risico op myopathie gerelateerd aan hoge dosis (80 mg) simvastatine is in het algemeen ongeveer 1 %, zonder genetisch onderzoek. Op basis van de resultaten van het SEARCH onderzoek, hebben dragers van het homozygote C-allel (ook wel CC genaamd) die worden behandeld met 80 mg een risico van 15 % op myopathie binnen één jaar, terwijl het risico bij dragers van het heterozygote C-allel (CT) 1,5 % bedraagt. Het overeenkomstige risico is 0,3 % bij patiënten met het meest voorkomende genotype (TT) (zie rubriek 5.2). Waar beschikbaar zou genotypering voor de aanwezigheid van het C-allel moeten worden overwogen als deel van de voordelen/risico-beoordeling voor het voorschrijven van 80 mg simvastatine aan individuele patiënten en hoge doses zouden voorkomen moeten worden bij degenen die drager zijn van het CC-genotype. Echter, de afwezigheid van dit gen tijdens de genotypering sluit niet uit dat myopathie nog steeds kan voorkomen. Meting van het creatinekinase Het creatinekinase (CK) mag niet worden gemeten na zware lichamelijke inspanning of in de aanwezigheid van een plausibele andere oorzaak van de CK-verhoging omdat het dan moeilijk is de waarde te interpreteren. Als het CK bij baseline significant is verhoogd (> 5 x ULN), moet de waarde binnen 5 tot 7 dagen opnieuw worden gemeten om de resultaten te bevestigen. Vóór de behandeling Alle patiënten die op INEGY worden ingesteld of van wie de dosis INEGY wordt verhoogd, moeten worden geïnformeerd over het risico op myopathie en moeten worden aangespoord om onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte direct te melden. Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten met predisponerende factoren voor rabdomyolyse. Om een referentiebaselinewaarde vast te stellen, moet in de volgende gevallen het CK vóór instelling van de behandeling worden gemeten:  ouderen (leeftijd  65 jaar)  vrouwelijk geslacht  nierfunctiestoornis  ongecontroleerde hypothyroïdie  eigen of familiaire voorgeschiedenis van erfelijke spieraandoeningen  voorgeschiedenis van spiertoxiciteit met een statine of fibraat  overmatig alcoholgebruik. In dergelijke situaties moet het risico van de behandeling worden overwogen in relatie tot het mogelijke voordeel, en klinische controle wordt aanbevolen. Als een patiënt eerder op een fibraat of een statine een spieraandoening heeft gehad, moet behandeling met elk statinebevattend product (zoals INEGY) altijd met voorzichtigheid worden ingesteld. Als het CK significant ten opzichte van de baseline is verhoogd (> 5 x ULN), moet de behandeling niet worden ingesteld. Tijdens de behandeling Als er bij een patiënt spierpijn, -zwakte of -kramp optreden tijdens de behandeling met INEGY, moet het CK worden gemeten. Als blijkt dat deze waarden zonder zware lichamelijke inspanning aanzienlijk verhoogd zijn (> 5 x ULN), moet stopzetting van de behandeling worden overwogen. Als de spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken, zelfs als het CK < 5 x ULN is, moet de behandeling worden gestaakt. Als myopathie om een andere reden wordt vermoed, moet de behandeling worden gestaakt. Er zijn zeer zeldzame meldingen gedaan van immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM) gedurende of na behandeling met sommige statines. IMNM wordt klinisch gekenmerkt door persisterende proximale spierzwakte en verhoogd serumcreatinekinase, die aanhouden ondanks stopzetting van de statinebehandeling (zie rubriek 4.8). Als de symptomen verdwijnen en het CK normaliseert, kan hernieuwde toediening van INEGY of instelling van een ander statinebevattend product in de laagste dosis worden overwogen, met zorgvuldige controle. Bij patiënten die naar de dosis 80 mg simvastatine zijn getitreerd, is een hogere frequentie van myopathie waargenomen (zie rubriek 5.1). Periodieke CK-metingen worden aanbevolen omdat deze nuttig kunnen zijn voor het signaleren van subklinische gevallen van myopathie. Maar er is geen zekerheid dat dergelijke controles myopathie voorkomen. Enkele dagen voor electieve ingrijpende chirurgie of indien een ernstige medische of chirurgische omstandigheid dat noodzakelijk maakt, moet de behandeling met INEGY tijdelijk worden stopgezet. Maatregelen om het risico op myopathie als gevolg van geneesmiddelinteracties te verminderen (zie ook rubriek 4.5) De kans op myopathie en rabdomyolyse neemt aanzienlijk toe door gelijktijdig gebruik van INEGY en krachtige CYP3A4–remmers (zoals itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erytromycine, claritromycine, telitromycine, hiv-proteaseremmers (zoals nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, en geneesmiddelen die cobicistat bevatten), en ook ciclosporine, danazol en gemfibrozil. Het gebruik van deze geneesmiddelen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Door de aanwezigheid van simvastatine in INEGY is de kans op myopathie en rabdomyolyse ook verhoogd bij gelijktijdig gebruik met andere fibraten, lipideverlagende doses (≥ 1 g/dag) niacine of bij gelijktijdig gebruik van amiodaron, amlodipine, verapamil of diltiazem met bepaalde doses INEGY (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Het risico op myopathie, met inbegrip van rabdomyolyse, kan ook toenemen door gelijktijdige toediening van fusidinezuur en INEGY. Bij patiënten met HoFH kan dit risico toenemen door gelijktijdig gebruik van lomitapide en INEGY (zie rubriek 4.5). Daarom is ten aanzien van CYP3A4-remmers gelijktijdig gebruik van INEGY met itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, hiv-proteaseremmers (zoals nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycine, claritromycine, telitromycine, nefazodon en geneesmiddelen die cobicistat bevatten gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Als behandeling met krachtige CYP3A4-remmers (stoffen die de AUC met ongeveer 5 keer of meer verhogen) niet te vermijden is, moet de therapie met INEGY tijdens die behandeling worden opgeschort (en het gebruik van een andere statine worden overwogen). Daarnaast moet voorzichtigheid worden betracht bij het combineren van INEGY met bepaalde minder krachtige CYP3A4-remmers: fluconazol, verapamil en diltiazem (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Gelijktijdig gebruik van pompelmoessap en INEGY moet worden vermeden. Simvastatine moet niet gelijktijdig met systemische samenstellingen van fusidinezuur of binnen 7 dagen na beëindiging van de fusidinezuurbehandeling worden toegediend. Bij patiënten bij wie het gebruik van systemisch fusidinezuur essentieel wordt geacht, moet de behandeling met de statine worden gestaakt gedurende de behandeling met fusidinezuur. Er zijn meldingen van rabdomyolyse (waaronder enkele met fatale afloop) bij patiënten die de combinatie van fusidinezuur met statines ontvingen (zie rubriek 4.5). De patiënt moet worden geadviseerd om onmiddellijk medisch advies in te winnen bij enige symptomen van spierzwakte, -pijn of -gevoeligheid. De statinebehandeling kan zeven dagen na de laatste dosis fusidinezuur worden herstart. In uitzonderlijke omstandigheden waarbij voor langere duur systemisch fusidinezuur nodig is, bv. voor de behandeling van ernstige infecties, moet gelijktijdige toediening van INEGY en fusidinezuur alleen worden overwogen na individuele beoordeling en onder strikt medisch toezicht. Gelijktijdig gebruik van INEGY in hogere doses dan 10/20 mg per dag met lipideverlagende doses ( 1 g/dag) niacine moet worden vermeden tenzij het klinische voordeel waarschijnlijk opweegt tegen het verhoogde risico op myopathie (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Gelijktijdige toediening van HMG-CoA-reductaseremmers en lipidemodificerende doses (≥ 1 g/dag) niacine (nicotinezuur) is in zeldzame gevallen gepaard gegaan met myopathie/rabdomyolyse; in monotherapie kunnen beide middelen myopathie veroorzaken. In een klinisch onderzoek (mediane opvolgtijd 3,9 jaar) bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire ziekten en met LDL-C-gehaltes die goed onder controle waren, die simvastatine 40 mg/dag, met of zonder ezetimibe 10 mg gebruikten, is geen aanvullende verbetering van cardiovasculaire resultaten verkregen met de toevoeging van lipidemodificerende doses (≥ 1 g/dag) van niacine (nicotinezuur). Daarom moeten artsen die combinatietherapie met simvastatine en lipidemodificerende doses (≥ 1 g/dag) niacine (nicotinezuur) of producten met niacine overwegen, de mogelijke voordelen en risico's zorgvuldig afwegen en patiënten nauwgezet controleren op tekenen en symptomen van spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte, met name tijdens de eerste therapiemaanden en als de dosis van één van beide middelen verhoogd wordt. Daarnaast werd in dit onderzoek vastgesteld dat de incidentie van myopathie ongeveer 0,24 % bedroeg bij patiënten van Chinese afkomst die simvastatine 40 mg of ezetimibe/simvastatine 10/40 mg gebruikten, in vergelijking met 1,24 % bij patiënten van Chinese afkomst die gelijktijdig simvastatine 40 mg, of ezetimibe/simvastatine 10/40 mg en nicotinezuur met gemodificeerde vrijgifte/laropiprant 2000 mg/40 mg gebruikten. Hoewel de enige Aziatische populatie die in dit klinisch onderzoek werd onderzocht van Chinese afkomst was, omdat de incidentie van myopathie hoger is bij patiënten van Chinese afkomst dan bij patiënten van niet-Chinese afkomst, wordt gelijktijdige toediening van INEGY met lipidemodificerende doses (≥ 1 g/dag) niacine (nicotinezuur) niet aanbevolen bij Aziatische patiënten. De structuur van acipimox is gerelateerd aan die van niacine. Alhoewel acipimox niet onderzocht werd, is het risico op spiergerelateerde toxische effecten mogelijk vergelijkbaar met die van niacine. Gelijktijdig gebruik van INEGY in doses hoger dan 10/20 mg/dag met amiodaron, amlodipine, verapamil of diltiazem moet worden vermeden. Bij patiënten met HoFH moet het gelijktijdig gebruik van INEGY in doses hoger dan 10/40 mg/dag met lomitapide worden vermeden (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.5). Patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat deze bij therapeutische doses samen met INEGY, met name hogere doses INEGY, een matig remmend effect op CYP3A4 hebben, kunnen een verhoogd risico op myopathie hebben. Wanneer INEGY samen met een matige CYP3A4-remmer (stoffen die de AUC met ongeveer 2-5 keer verhogen) wordt toegediend, kan dosisaanpassing noodzakelijk zijn. Voor bepaalde matige CYP3A4-remmers, bv. diltiazem, wordt een maximumdosis van 10/20 mg INEGY aanbevolen (zie rubriek 4.2). Simvastatine is een substraat van de efflux transporter Breast Cancer Resistant Protein (BCRP). Gelijktijdige toediening van middelen die BCRP-remmers zijn (bijvoorbeeld elbasvir en grazoprevir) kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van simvastatine en een verhoogd risico op myopathie; daarom moet, afhankelijk van de voorgeschreven dosis, een dosisaanpassing van simvastatine worden overwogen. Gelijktijdige toediening van elbasvir en grazoprevir met simvastatine is niet onderzocht; echter, de dosis INEGY mag niet hoger zijn dan 10/20 mg per dag bij patiënten die gelijktijdig medicatie krijgen met middelen die elbasvir of grazoprevir bevatten (zie rubriek 4.5). De veiligheid en werkzaamheid van INEGY samen met fibraten zijn niet onderzocht. Het risico op myopathie is verhoogd als simvastatine samen met fibraten (vooral gemfibrozil) wordt gebruikt. Daarom is gelijktijdig gebruik van INEGY met gemfibrozil gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3) en gelijktijdige toediening met andere fibraten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5.). Daptomycine Gevallen van myopathie en/of rabdomyolyse zijn gemeld bij gelijktijdige toediening van HMG-CoA-reductaseremmers (bijvoorbeeld simvastatine en ezetimibe/simvastatine) met daptomycine. Voorzichtigheid is geboden wanneer HMG-CoA-reductaseremmers met daptomycine worden voorgeschreven, aangezien beide middelen in monotherapie myopathie en/of rabdomyolyse kunnen veroorzaken. Tijdelijk stoppen met Inegy moet worden overwogen bij patiënten die daptomycine gebruiken tenzij de voordelen van gelijktijdige toediening zwaarder wegen dan het risico. Raadpleeg de productinformatie van daptomycine om verdere informatie te verkrijgen over deze mogelijke interactie met HMG-CoA-reductaseremmers (bijvoorbeeld simvastatine en ezetimibe/simvastatine) en voor verdere richtlijnen met betrekking tot monitoring (zie rubriek 4.5.). Myasthenia gravis en oculaire myasthenie Er zijn enkele gevallen gemeld waarbij statines Myasthenia gravis of oculaire myasthenie 'de novo' induceerden dan wel reeds bestaande Myasthenia gravis of oculaire myasthenie verergerden (zie rubriek 4.8). Het gebruik van INEGY moet worden stopgezet in geval van verergering van de symptomen. Er zijn recidieven gemeld wanneer dezelfde of een andere statine (opnieuw) werd toegediend. Leverenzymen In gecontroleerde onderzoeken bij patiënten die ezetimibe gelijktijdig met simvastatine kregen, zijn opeenvolgende verhogingen van de transaminasen (≥ 3 x ULN) waargenomen (zie rubriek 4.8). Bij de IMPROVE-IT studie werden 18.144 patiënten met een coronaire hartziekte en een voorgeschiedenis van ACS voorval gerandomiseerd naar INEGY 10/40 mg per dag (n = 9067) of simvastatine 40 mg per dag (n = 9077). Gedurende een mediane follow-up van 6,0 jaar was de incidentie van opeenvolgende verhogingen van transaminasen (≥ 3 x ULN) 2,5 % voor INEGY en 2,3 % voor simvastatine (zie rubriek 4.8). In een gecontroleerd klinisch onderzoek waarin meer dan 9000 patiënten met chronisch nierlijden werden gerandomiseerd naar INEGY 10/20 mg/dag (n = 4650) of placebo (n = 4620) (mediane follow-up 4,9 jaar) was de incidentie van opeenvolgende verhogingen van transaminates (> 3 x ULN) 0,7 % voor INEGY en 0,6 % voor placebo (zie rubriek 4.8). Aanbevolen wordt vóór instelling van de behandeling met INEGY de leverfunctie te controleren en ook daarna als dat klinisch geïndiceerd is. Bij patiënten bij wie de dosis naar 10/80 mg wordt verhoogd, moet een bijkomende levertest worden uitgevoerd vóór titratie, 3 maanden na titratie naar de dosis 10/80 mg en periodiek daarna (bv. halfjaarlijks) gedurende het eerste behandelingsjaar. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan patiënten bij wie de serumtransaminasespiegels stijgen; bij deze patiënten moeten de metingen direct worden herhaald en daarna frequenter worden uitgevoerd. Als de transaminatespiegels een stijgende tendens vertonen, met name als deze stijgen tot een niveau van 3 x ULN en persisteren, moet de behandeling met het geneesmiddel worden stopgezet. Let op dat het ALT met spieren kan samenhangen; als het ALT en CK gelijktijdig stijgen, kan dit op myopathie wijzen (zie hierboven Myopathie/rabdomyolyse). Er zijn zeldzame postmarketingmeldingen van fataal en niet-fataal leverfalen bij patiënten die statines gebruiken, waaronder simvastatine. Als er ernstige leverschade met klinische symptomen en/of hyperbilirubinemie of geelzucht optreedt tijdens behandeling met INEGY, onderbreek dan direct de behandeling. Als er geen andere oorzaak gevonden wordt, herstart INEGY dan niet. INEGY moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten die aanzienlijke hoeveelheden alcohol consumeren. Leverfunctiestoornis Vanwege het onbekende effect van een verhoogde blootstelling aan ezetimibe bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis, wordt INEGY bij deze patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 5.2). Diabetes mellitus Er zijn aanwijzingen dat statines als klasse het bloedglucose verhogen en bij sommige patiënten met een hoog risico op diabetes in de toekomst een mate van hyperglykemie kunnen veroorzaken waarbij formele diabeteszorg gepast is. Dit risico weegt echter minder zwaar dan de verlaging van het vasculaire risico met een statine en moet daarom geen reden zijn om de behandeling met een statine te stoppen. Patiënten met dit risico (nuchter glucose 5,6 tot 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, verhoogde triglyceriden, hypertensie) moeten klinisch en biochemisch worden gecontroleerd volgens de landelijke richtlijnen. Pediatrische patiënten De werkzaamheid en veiligheid van ezetimibe toegediend met simvastatine bij patiënten van 10 tot 17 jaar met heterozygote familiaire hypercholesterolemie zijn beoordeeld in een gecontroleerd klinisch onderzoek bij adolescente jongens (Tanner-stadium II of hoger) en bij meisjes die minstens een jaar postmenarchaal waren. In dit beperkte gecontroleerde onderzoek was er in het algemeen geen detecteerbaar effect op de groei of seksuele rijping bij de adolescente jongens of meisjes, of een effect op de duur van de menstruatiecyclus bij de meisjes. Maar de effecten van ezetimibe gedurende een behandelingsperiode > 33 weken op de groei en seksuele rijping zijn niet onderzocht (zie rubrieken 4.2 en 4.8). De veiligheid en werkzaamheid van ezetimibe toegediend met doses simvastatine boven 40 mg/dag zijn bij pediatrische patiënten van 10-17 jaar niet onderzocht. Ezetimibe is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 10 jaar of bij premenarchale meisjes (zie rubrieken 4.2 en 4.8). De werkzaamheid van de therapie met ezetimibe op de lange termijn bij patiënten jonger dan 17 jaar voor vermindering van de morbiditeit en mortaliteit in de volwassenheid is niet onderzocht. Fibraten De veiligheid en werkzaamheid van ezetimibe samen met fibraten zijn niet vastgesteld (zie hierboven en rubrieken 4.3 en 4.5). Anticoagulantia Als INEGY aan warfarine, een ander coumarine-anticoagulans of fluindion wordt toegevoegd, moet het International Normalised Ratio (INR) goed worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5). Interstitiële longziekte Gevallen van interstitiële longziekte zijn gemeld bij gebruik van sommige statines, waaronder simvastatine, vooral bij langdurige behandeling (zie rubriek 4.8). De kenmerken kunnen o.a. bestaan uit: dyspneu, een niet-productieve hoest en een afname van de algehele gezondheid (vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts). Als vermoed wordt dat een patiënt interstitiële longziekte heeft gekregen, moet de behandeling met INEGY worden gestaakt. Hulpstoffen Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. INEGY bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

Hypercholesterolemie

INEGY is geïndiceerd als aanvullende therapie bij dieet voor gebruik bij patiënten met primaire (heterozygote familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie of gemengde hyperlipidemie waar gebruik van een combinatieproduct aangewezen is:

• patiënten die niet voldoende onder controle zijn met een statine alleen

• patiënten die al met een statine en ezetimibe worden behandeld.

INEGY bevat ezetimibe en simvastatine. Simvastatine (20-40 mg) blijkt de frequentie van cardiovasculaire events te verminderen. Een gunstig effect van ezetimibe op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is nog niet aangetoond.

Homozygote Familiaire Hypercholesterolemie (HoFH)

INEGY is geïndiceerd als aanvullende therapie bij dieet voor gebruik bij patiënten met HoFH. Patiënten kunnen daarnaast nog andere aanvullende behandelingen krijgen (bv. low-density lipoprotein [LDL]-aferese).

Elke tablet bevat 10 mg ezetimibe en 10, 20, 40 of 80 mg simvastatine.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke 10/10 mg-tablet bevat 58,2 mg lactosemonohydraat.

Elke 10/20 mg-tablet bevat 126,5 mg lactosemonohydraat.

Elke 10/40 mg-tablet bevat 262,9 mg lactosemonohydraat.

Elke 10/80 mg-tablet bevat 535,8 mg lactosemonohydraat.

Gebutyleerd hydroxyanisol

Citroenzuurmonohydraat

Natriumcroscarmellose

Hypromellose

Lactosemonohydraat

Magnesiumstearaat

Microkristallijne cellulose

Propylgallaat.

Als u geneesmiddelen met een of meer van de volgende werkzame stoffen gebruikt:

o itraconazol, ketoconazol, posaconazol of voriconazol (gebruikt bij de behandeling van schimmelinfecties),

o erytromycine, claritromycine of telitromycine (gebruikt bij de behandeling van infecties),

o hiv-proteaseremmers zoals indinavir, nelfinavir, ritonavir en saquinavir (hiv- proteaseremmers worden gebruikt bij hiv-infecties),

o boceprevir of telaprevir (gebruikt bij de behandeling van hepatitis C-virusinfecties),

o nefazodon (gebruikt bij de behandeling van depressie),

o cobicistat,

o gemfibrozil (gebruikt om cholesterol te verlagen),

o ciclosporine (vaak gebruikt bij patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan),

o danazol (een kunstmatig hormoon voor de behandeling van endometriose, een aandoening waarbij baarmoederslijmvlies buiten de baarmoeder voorkomt).

 Als u op dit moment, of in de laatste 7 dagen, een geneesmiddel (heeft) gebruikt dat fusidinezuur heet (een geneesmiddel bij de behandeling van infecties met bacteriën) , oraal of via injectie. De combinatie van fusidinezuur met INEGY kan tot ernstige spierproblemen leiden (rabdomyolyse).

Gebruik niet meer dan 10/40 mg INEGY als u lomitapide gebruikt (gebruikt om een ernstige en zeldzame genetische cholesterolaandoening te behandelen).

Als u niet zeker weet of u een van bovenstaande geneesmiddelen gebruikt, vraag dit dan aan uw arts.

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben. Niet iedereen krijgt daarmee te maken (zie rubriek 2 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?').

De volgende bijwerkingen werden vaak gemeld (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 personen):

 spierpijn,

 verhogingen in laboratorium-bloedonderzoeken van de leverfunctie (transaminasen) en/of de spier- (CK)-functie.

De volgende bijwerkingen werden soms gemeld (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 personen):

 hogere uitslagen van bloedonderzoeken om de leverfunctie te testen; verhogingen van het urinezuur in het bloed; het bloed heeft langer de tijd nodig om te stollen; eiwit in de urine; gewichtsverlies,

 duizeligheid; hoofdpijn; tintelend gevoel,

 buikpijn; verstoorde spijsvertering; winderigheid; misselijkheid; braken; opgezette buik; diarree;

droge mond; zuurbranden,

 uitslag; jeuk; netelroos (galbulten),

 pijn in gewrichten; pijn, gevoeligheid, zwakte of spasmen van de spieren; pijn in de nek; pijn in de armen en benen; rugpijn,

 ongebruikelijke vermoeidheid of zwakte; zich moe voelen; pijn op de borst; zwelling, vooral in de handen en voeten,

 slaapstoornis; moeilijk slapen.

De volgende bijwerkingen werden gemeld met frequentie 'niet bekend' (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):

 Myasthenia gravis (een ziekte die algemene spierzwakte veroorzaakt, in sommige gevallen in spieren die worden gebruikt bij de ademhaling),

 oculaire myasthenie (een ziekte die oogspierzwakte veroorzaakt).

Neem contact op met uw arts als u last krijgt van zwakte in uw armen of benen die verergert na perioden van activiteit, dubbelzien of hangende oogleden, moeite met slikken of kortademigheid.

Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gemeld bij mensen die INEGY of geneesmiddelen met de werkzame stoffen ezetimibe of simvastatine hebben gebruikt:

 minder rode bloedcellen (anemie); verlaging van het aantal bloedcellen, waardoor blauwe plekken/bloedingen kunnen optreden (trombocytopenie),

 gevoelloosheid of zwakte in armen en benen; slecht geheugen, geheugenverlies, verwardheid,

 ademhalingsproblemen, waaronder aanhoudend hoesten en/of kortademigheid of koorts,

 verstopping,

 ontsteking van de alvleesklier, vaak met hevige buikpijn,

 leverontsteking met de volgende verschijnselen: gele verkleuring van de huid en ogen, jeuk, donker gekleurde urine of licht gekleurde ontlasting, zich moe of zwak voelen, verlies van eetlust,

leverfalen, galstenen of ontsteking van de galblaas (wat buikpijn, misselijkheid en braken kan veroorzaken),

 haaruitval;verhoogde rode uitslag, soms met schietschijfachtige plekken op de huid (erythema multiforme),

 wazig zien en minder goed kunnen zien (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers),

 uitslag die kan optreden op de huid of zweertjes in de mond (lichenoїde geneesmiddelenerupties) (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers),

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de in rubriek compositie vermelde hulpstof(fen).

Zwangerschap en borstvoeding .

Actieve leverziekte of onverklaarde persisterende verhoging van serumtransaminasen.

Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-remmers (stoffen die de AUC met ongeveer 5 keer of meer verhogen) (zoals itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erytromycine, claritromycine, telitromycine, hiv-proteaseremmers (zoals nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon en geneesmiddelen die cobicistat bevatten).

Gelijktijdige toediening met gemfibrozil, ciclosporine of danazol .

Bij patiënten met HoFH die lomitapide gelijktijdig met doseringen > 10/40 mg INEGY gebruiken.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Atherosclerose is een chronisch proces; normaliter zal stopzetting van de lipideverlagende geneesmiddelen tijdens de zwangerschap weinig invloed hebben op het langetermijnrisico van primaire hypercholesterolemie. INEGY INEGY is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de toepassing van INEGY tijdens de zwangerschap. In dieronderzoek naar combinatietherapie is reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Simvastatine De veiligheid van simvastatine bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld. Bij zwangere vrouwen zijn geen gecontroleerde klinische studies met simvastatine verricht. Er zijn zeldzame gevallen gerapporteerd van aangeboren afwijkingen na intra-uteriene blootstelling aan HMG-CoA�reductaseremmers. Bij analyse van ongeveer 200 prospectief gevolgde zwangerschappen waarbij tijdens het eerste trimester blootstelling aan simvastatine of een andere nauw verwante HMG-CoA�reductaseremmer had plaatsgevonden, was de incidentie van aangeboren afwijkingen echter vergelijkbaar met die in de algemene populatie. Dit aantal zwangerschappen was statistisch voldoende om een verhoging van aangeboren afwijkingen ten opzichte van de achtergrondincidentie met een factor 2,5 of meer uit te sluiten. Hoewel er geen aanwijzingen zijn dat de incidentie van aangeboren afwijkingen bij nakomelingen van patiënten die simvastatine of een andere nauw verwante HMG-CoA-reductaseremmer hebben gebruikt, afwijkt van die in de algemene populatie, kan behandeling van de moeder met simvastatine bij de foetus een verlaging geven van de concentratie mevalonaat, dat een precursor is van de cholesterolbiosynthese. Daarom mag INEGY niet worden gebruikt bij vrouwen die zwanger zijn, zwanger proberen te worden of die vermoeden dat zij zwanger zijn. Behandeling met INEGY moet worden opgeschort voor zolang de zwangerschap duurt of tot is vastgesteld dat de vrouw niet zwanger is (zie rubriek 4.3). Ezetimibe Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van ezetimibe tijdens de zwangerschap. Borstvoeding: INEGY is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding. In onderzoek bij ratten bleek dat ezetimibe in de moedermelk wordt uitgescheiden. Het is onbekend of de werkzame bestanddelen van INEGY bij mensen in de moedermelk worden uitgescheiden (zie rubriek 4.3). Vruchtbaarheid Ezetimibe Er zijn geen klinische gegevens over de effecten van ezetimibe op de vruchtbaarheid bij de mens. Ezetimibe had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3). Simvastatine Er zijn geen klinische gegevens over de effecten van simvastatine op de vruchtbaarheid bij de mens. Simvastatine had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).

Dosering

Hypercholesterolemie

De patiënt moet op een passend lipideverlagend dieet staan en dit dieet tijdens behandeling met INEGY voortzetten.

De wijze van toediening is oraal. Het doseringsbereik van INEGY is 10/10 mg/dag tot en met 10/80 mg/dag 's avonds. Het kan zijn dat niet alle sterktes in alle lidstaten beschikbaar zijn. De gangbare dosering is 10/20 mg/dag of 10/40 mg/dag, als eenmalige dosis 's avonds. De dosis 10/80 mg wordt alleen aanbevolen bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie en een hoog risico op cardiovasculaire complicaties die hun streefwaarden met lagere doses niet hebben gehaald en bij wie de voordelen naar verwachting opwegen tegen de potentiële risico's. De concentratie low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), risico op coronaire hartziekte, en reactie op de huidige cholesterolverlagende therapie bij de patiënt moeten bij instelling van de therapie of aanpassing van de dosering in ogenschouw worden genomen.

De dosering van INEGY moet op individuele basis worden vastgesteld, afgaande op de bekende werkzaamheid van de verschillende sterktes van INEGY en de reactie op de huidige cholesterolverlagende therapie. Eventueel benodigde dosisaanpassingen moeten met tussenpozen van niet minder dan 4 weken worden gedaan. INEGY kan met of zonder voedsel worden toegediend. De tablet mag niet doormidden gebroken worden.

Homozygote Familiaire Hypercholesterolemie

De aanbevolen startdosering voor patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie is INEGY 10/40 mg/dag 's avonds. De 10/80 mg dosis wordt uitsluitend aanbevolen als het klinische voordeel naar verwachting opweegt tegen de potentiële risico's. INEGY kan worden gebruikt als aanvulling op andere lipideverlagende behandelingen (zoals LDL-aferese) bij deze patiënten of als dergelijke behandelingen niet beschikbaar zijn.

Bij patiënten die lomitapide gelijktijdig met INEGY gebruiken, moet de dosis INEGY niet hoger zijn dan 10/40 mg/dag.

Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen

INEGY moet hetzij ≥ 2 uur vóór of ≥ 4 uur na toediening van een galzuurbindend hars worden ingenomen.

Bij patiënten die amiodaron, amlodipine, verapamil of diltiazem gelijktijdig met INEGY gebruiken, mag de dosis INEGY niet hoger zijn dan 10/20 mg/dag.

Bij patiënten die lipideverlagende doses (≥ 1 g/dag) niacine samen met INEGY gebruiken, mag de dosis INEGY niet hoger zijn dan 10/20 mg/dag.

Ouderen

Voor oudere patiënten hoeft de dosering niet te worden aangepast.

Pediatrische patiënten

Behandeling moet onder toezicht van een specialist worden ingesteld.

Adolescenten ≥ 10 jaar (puberale status: jongens Tanner-stadium II en hoger en meisjes die minstens een jaar postmenarchaal zijn): de klinische ervaring bij kinderen en adolescenten van 10-17 jaar is beperkt. De aanbevolen gebruikelijke aanvangsdosis is 10/10 mg eenmaal daags 's avonds. Het aanbevolen doseringsbereik is 10/10 tot maximaal 10/40 mg/dag.

Kinderen < 10 jaar: INEGY wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 10 jaar omdat er onvoldoende gegevens zijn over de veiligheid en werkzaamheid. De ervaring bij prepuberale kinderen is beperkt.

Patiënten met een leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score 5-6) hoeft de dosering niet te worden aangepast. Behandeling met INEGY wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige (Child-Pugh-score 7-9) tot ernstige (Child-Pugh-score > 9) leverfunctiestoornis.

Patiënten met een nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 60 ml/min/1,73 m2) hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij patiënten met chronisch nierlijden en een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 60 ml/min/1,73 m2is de aanbevolen dosis INEGY 10/20 mg eenmaal daags 's avonds. Hogere doses moeten voorzichtig worden toegediend.

Wijze van toediening

Inegy wordt oraal toegediend. Inegy kan 's avonds als een enkele dosis worden ingenomen.