Endoxan Vial 5 X 500mg

4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De risicofactoren voor cyclofosfamidetoxiciteit en complicaties die hieronder en in andere hoofdstukken zijn beschreven, kunnen een contra-indicatie vormen als cyclofosfamide niet wordt gebruikt voor het behandelen van een levensbedreigende aandoening. In deze situaties is een individuele beoordeling van het risico en de verwachte voordelen vereist. WAARSCHUWINGEN Myelosuppressie, immuunsuppressie, infecties  Behandeling met cyclofosfamide kan leiden tot myelosuppressie en een aanzienlijke onderdrukking van de immuunresponsen.  Cyclofosfamide-geïnduceerde myelosuppressie kan leukopenie, neutropenie, trombocytopenie (geassocieerd met een verhoogd risico op hemorragieën) en anemie veroorzaken.  Ernstige immuunsuppressie heeft geleid tot zeer ernstige, soms fatale, infecties. Er zijn ook gevallen van septikemie en septische shock gemeld. De gemelde infecties met cyclofosfamide omvatten pneumonie, evenals andere bacteriële, mycotische, virale, protozoaire en parasitaire infecties.  Latente infecties kunnen worden gereactiveerd. Deze reactivering is gemeld voor verschillende bacteriële, mycotische, virale, protozoaire en parasitaire infecties.  Infecties moeten op passende wijze worden behandeld.  In sommige gevallen van neutropenie kan antimicrobiële profylaxe volgens het oordeel van de behandelende arts aangewezen zijn.  In geval van neutropene koorts zijn antibiotica en/of antimycotica vereist.  Cyclofosfamide moet met voorzichtigheid worden gebruikt of zelfs helemaal niet bij patiënten met een ernstige insufficiëntie van de beenmergfunctie en bij patiënten met een ernstige immuunsuppressie.  Behoudens hoogst noodzakelijk mag cyclofosfamide niet worden toegediend aan patiënten bij wie de leukocytentelling lager is dan 2500 cellen/microliter (cellen/mm3 en/of met een plaatjestelling lager dan 50.000 cellen/microliter (cellen/mm3 ).  Bij patiënten die een ernstige infectie hebben of ontwikkelen, is behandeling met cyclofosfamide mogelijk niet geïndiceerd, of moet mogelijk worden onderbroken, of de dosis moet mogelijk worden verlaagd.  In principe kan de daling van de leukocyten- en trombocytentelling in perifeer bloed en de tijd tot herstel toenemen als de dosis cyclofosfamide verhoogt.  De dip van de leukocyten- en trombocytentelling wordt doorgaans bereikt in de loop van de eerste of tweede week van de behandeling. Het beenmerg herstelt relatief snel, en het aantal perifere bloedcellen normaliseert zich meestal na ongeveer 20 dagen.  Ernstige myelosuppressie is zeer waarschijnlijk, vooral bij patiënten die eerder of gelijktijdig met chemotherapie en/of radiotherapie zijn behandeld.  Een strikte hematologische bewaking tijdens de behandeling is vereist bij alle patiënten.  Er moet vóór elke toediening en regelmatig tijdens de behandeling een leukocytentelling worden uitgevoerd (met tussenpozen van 5 tot 7 dagen aan het begin van de behandeling, en om de 2 dagen als de telling onder de 3000 cellen/microliter (cellen/mm3) valt).  De plaatjestelling en het hemoglobinegehalte moeten vóór elke toediening en met passende tussenpozen na de toediening worden gemeten. Renale toxiciteit en toxiciteit van de urinewegen  Er zijn meldingen van bloederige cystitis, pyelitis, ureteritis en hematurie tijdens de therapie met cyclofosfamide. Ontwikkeling van ulceratie/necrose, fibrose/contractie van de blaas en tweede primaire maligniteit zijn mogelijk.  Urotoxiciteit kan een onderbreking van de behandeling noodzakelijk maken.  Een cystectomie kan noodzakelijk worden in geval van fibrose, bloeding of een secundaire maligniteit.  Er zijn gevallen van fatale urotoxiciteit gemeld.  Urotoxiciteit kan optreden bij kortdurend of langdurig gebruik van cyclofosfamide. Er zijn gevallen gemeld van bloederige cystitis na een eenmalige dosis met cyclofosfamide.  Eerdere of concomitante radiotherapie of behandeling met busulfan kan het risico op een door cyclofosfamide geïnduceerde bloederige cystitis vergroten.  Doorgaans is cystitis in een eerste fase abacterieel. Een secundaire bacteriële kolonisatie is mogelijk.  Alvorens een behandeling te starten, moet elke urinewegobstructie worden uitgesloten of gecorrigeerd (zie rubriek 4.3).  Het urinesediment evenals het serumcreatininegehalte moeten regelmatig worden gecontroleerd op de aanwezigheid van erytrocyten en andere tekenen van uro-/nefrotoxiciteit.  Cyclofosfamide moet met de nodige voorzichtigheid, of helemaal niet, worden gebruikt bij patiënten met actieve urineweginfecties.  Een gepaste behandeling met mesna en/of sterke hydratatie om de diurese te forceren, kan de frequentie en ernst van deze urineblaastoxiciteit aanzienlijk verkleinen. Het is belangrijk te verzekeren dat patiënten hun blaas regelmatig ledigen.  Hematurie verdwijnt doorgaans binnen enkele dagen na het stopzetten van de behandeling met cyclofosfamide maar kan ook aanhouden.  Over het algemeen moet de therapie met cyclofosfamide worden stopgezet bij ernstige bloederige cystitis.  Cyclofosfamide is ook geassocieerd met nefrotoxiciteit, waaronder tubulaire niernecrose.  Er zijn meldingen van hyponatriëmie geassocieerd met een verhoging van het totale lichaamswater, een acute waterintoxicatie en een syndroom geassocieerd met SIADH (syndroom van abnormale secretie van antidiuretisch hormoon) in combinatie met de toediening van cyclofosfamide. Er zijn gevallen met fatale afloop gemeld. Cardiotoxiciteit, gebruik bij patiënten met hartaandoening  Myocarditis al dan niet geassocieerd met pericarditis, welke gepaard kunnen gaan met pericardeffusies en ernstige harttamponades, zijn gerapporteerd bij een cyclofosfamidetherapie en hebben geleid tot ernstig, soms fataal, falen van de hartfunctie.  Histopathologisch onderzoek bracht vooral hemorragische pericarditis aan het licht. Hemopericard is gerapporteerd als secundaire aandoening voortvloeiend uit hemorragische pericarditis en myocardnecrose.  Acute harttoxiciteit is gerapporteerd met een eenmalige dosis van minder dan 20 mg/kg cyclofosfamide.  Na blootstelling aan behandelingsschema's waarin cyclofosfamide is opgenomen, zijn er gevallen gemeld van supraventriculaire aritmie (inclusief atriale flutter en atriale fibrillatie) en van ventriculaire aritmie (inclusief ernstige verlenging van het QT-interval geassocieerd met ventriculaire tachyaritmie) bij patiënten met en patiënten zonder andere tekenen van cardiotoxiciteit.  Cyclofosfamide kan het risico op cardiotoxiciteit doen toenemen, bijvoorbeeld na hoge doses cyclofosfamide, bij patiënten op gevorderde leeftijd en bij patiënten die voorafgaand radiotherapie van de hartstreek hebben ondergaan en/of voorafgaande of gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische agentia hebben gekregen. Zie rubriek 4.5.  Wees bijzonder voorzichtig bij patiënten met risicofactoren voor cardiotoxiciteit en bij patiënten met een reeds bestaande hartaandoening. Longvergiftiging  Er zijn gevallen gemeld van pneumonitis en longfibrose tijdens en na de behandeling met cyclofosfamide. Er zijn ook pulmonale veno-occlusieve ziekten en andere vormen van longvergiftiging gemeld. Er is melding gemaakt van longvergiftiging met als gevolg respiratoir falen.  Alhoewel de incidentie van met cyclofosfamide geassocieerde longvergiftiging laag is, is de prognose voor getroffen patiënten slecht.  Een late uitbraak van pneumonitis (meer dan 6 maanden na aanvang van de cyclofosfamidebehandeling) lijkt gepaard te gaan met een bijzonder hoge mortaliteit. Pneumonitis kan zich zelfs jaren na de behandeling met cyclofosfamide ontwikkelen.  Er is acute longvergiftiging gemeld na een eenmalige dosis cyclofosfamide. Secundaire tumoren  Zoals bij elke cytotoxische therapie houdt een behandeling met cyclofosfamide het risico op de ontwikkeling van secundaire tumoren en hun precursoren als tardieve complicaties in.  Het risico op kanker van de urinewegen en het risico op myelodysplastische alteraties, deels evoluerend naar acute leukemieën, is verhoogd. Andere gerapporteerde tumoren na het gebruik van cyclofosfamide of regimes met cyclofosfamide betreffen lymfomen, schildklierkanker en sarcomen.  In een aantal gevallen ontwikkelde het primair maligne neoplasma zich verschillende jaren later nadat met de cyclofosfamidebehandeling was gestopt. Er werd ook melding gemaakt van een maligne tumor na blootstelling in utero.  Het risico op blaaskanker kan aanzienlijk worden gereduceerd door de preventie van bloederige cystitis. Veno-occlusieve leverziekte  Er zijn gevallen van hepatische veno-occlusieve ziekte (VOLD – Veno-Occlusive Liver Disease) gemeld bij patiënten die cyclofosfamide kregen toegediend.  Een cytoreductief regime ter voorbereiding op een beenmergtransplantaat in combinatie met een systemische bestraling, busulfan of andere agentia, is geïdentificeerd als een belangrijk risico op het ontwikkelen van VOLD (zie rubriek 4.5). Na de cytoreductieve therapie ontwikkelt het klinische syndroom zich meestal 1 tot 2 weken na transplantaat en wordt het gekenmerkt door plotselinge gewichtstoename, pijnlijke hepatomegalie, ascites en hyperbilirubinemie/icterus.  Er zijn echter ook gevallen gemeld van VOLD die zich geleidelijk ontwikkelt bij patiënten die lange tijd lage doses immunosuppressiva met cyclofosfamide toegediend kregen.  Hepatorenaal syndroom en multiorgaanfalen kunnen zich ontwikkelen als een complicatie van VOLD. Er zijn fatale gevallen van VOLD gemeld geassocieerd met cyclofosfamide.  Risicofactoren die een patiënt gevoelig maken voor het ontwikkelen van VOLD na een hooggedoseerde cytoreductieve therapie zijn onder meer: – vooraf bestaande stoornissen in de leverfunctie, – voorafgaande radiotherapie van onderbuik en – een lage prestatiescore. Genotoxiciteit Cyclofosfamide is genotoxisch en mutageen in somatische cellen en in mannelijke en vrouwelijke kiemcellen. Daarom mogen vrouwen niet zwanger worden en mogen mannen geen kind verwekken tijdens de therapie met cyclofosfamide en gedurende 6 maanden na het einde van de therapie.  Uit gegevens van dieronderzoek blijkt dat blootstelling van eicellen tijdens de follikelontwikkeling kan leiden tot minder levensvatbare implantaties en zwangerschappen en tot een verhoogd risico op misvormingen. Dit effect moet worden overwogen in geval van in�vitrofertilisatie of geplande zwangerschap na het staken van de therapie met cyclofosfamide. De precieze duur van de folliculaire ontwikkeling bij de mens is onbekend, maar het kan langer zijn dan 12 maanden.  Seksueel actieve vrouwen en mannen moeten tijdens deze periodes effectieve anticonceptiemethoden gebruiken. Zie ook rubriek 4.6. Effecten op de vruchtbaarheid  Cyclofosfamide verstoort de ovogenese en spermatogenese. Het kan steriliteit bij beide geslachten veroorzaken.  Blijkbaar is de ontwikkeling van de steriliteit afhankelijk van de dosis cyclofosfamide, de duur van de therapie en de toestand van de gonadale functie op het moment van de behandeling.  Door cyclofosfamide geïnduceerde steriliteit kan onomkeerbaar zijn bij sommige patiënten. Bij vrouwen  Amenorroe, van voorbijgaande of permanente aard, geassocieerd met verminderde oestrogeenniveaus en verhoogde secretie van gonadotrofine, komt voor bij een aanzienlijk deel van de vrouwen die een behandeling met cyclofosfamide ondergaan.  Bij oudere vrouwen kan amenorroe permanent zijn.  Er werd ook melding gemaakt van oligomenorrhoea in combinatie met een behandeling met cyclofosfamide.  Meisjes behandeld met cyclofosfamide tijdens de prepuberteit ontwikkelen over het algemeen op normale wijze secundaire seksuele karakteristieken en hebben een normale menstruatie.  Meisjes behandeld met cyclofosfamide tijdens de prepuberteit zijn op latere leeftijd kinderen zwanger geworden.  Meisjes behandeld met cyclofosfamide die na de behandeling een ovariale functie hebben behouden lopen een hoger risico op het ontwikkelen van voortijdige menopauze (ophouden van de menstruatie voor de leeftijd van 40 jaar). Bij mannen  Mannen die behandeld worden met cyclofosfamide kunnen oligospermie of azoöspermie ontwikkelen, wat normaal gesproken geassocieerd is met een verhoogde secretie van gonadotrofine, maar met een normale secretie van testosteron.  Seksuele potentie en libido zijn over het algemeen niet aangetast bij deze patiënten.  Jongens behandeld met cyclofosfamide tijdens de prepuberteit kunnen normale secundaire geslachtskenmerken ontwikkelen, maar met een risico op oligospermie of azoöspermie.  Enige mate van testiculaire atrofie is mogelijk.  Door cyclofosfamide geïnduceerde azoöspermie is bij sommige patiënten omkeerbaar, maar het kan enkele jaren tot na het einde van de therapie duren voordat deze omkeerbaarheid zich manifesteert.  Mannen die tijdelijk steriel zijn geworden door cyclofosfamide hebben vervolgens kinderen gekregen.  De behandeling bij mannen kan het risico op irreversibele infertiliteit verhogen. Daarom moeten zij voordat de behandeling wordt gestart, geïnformeerd worden over de mogelijkheid van het opslaan van sperma. Anafylactische reacties, kruisgevoeligheid met andere alkylerende agentia Er zijn anafylactische reacties, ook met fatale afloop, gemeld in combinatie met cyclofosfamide. Er was melding van mogelijke kruisgevoeligheid met andere alkylerende agentia. Verzwakking van wondgenezing  Cyclofosfamide kan de normale wondgenezing vertragen. VOORZORGSMAATREGELEN Alopecia  Er zijn gevallen van alopecia gemeld. Deze kunnen frequenter worden naarmate de dosis hoger is.  Alopecia kan overgaan in kaalheid.  Normaal gesproken groeit het haar terug na de behandeling of zelfs tijdens een langdurige behandeling met het geneesmiddel, maar de textuur en de kleur van het haar kunnen veranderen. Misselijkheid en braken  De toediening van cyclofosfamide kan misselijkheid en braken veroorzaken.  De huidige richtlijnen voor het gebruik van anti-emetica ter preventie en verbetering van misselijkheid en braken moeten in aanmerking worden genomen.  Het verbruik van alcohol kan oorzaak zijn van een toename van het braken en de misselijkheid veroorzaakt door cyclofosfamide. Stomatitis  De toediening van cyclofosfamide kan stomatitis (orale mucositis) veroorzaken.  De huidige richtlijnen voor de maatregelen ter preventie en verbetering van stomatitis moeten in aanmerking worden genomen. Paraveneuze toediening  Het cytostatische effect van cyclofosfamide begint na de activering, die voornamelijk in de lever plaatsvindt. Daarom is het risico op weefselschade na een accidentele paraveneuze toediening laag.  Bij een accidentele paraveneuze toediening van cyclofosfamide moet de infusie onmiddellijk worden gestopt, de extravasculaire cyclofosfamideoplossing moet worden opgezogen met de injectienaald of katheter ter plaatse en andere nodige maatregelen (bv. spoelen van onderhuids weefsel met een fysiologische zoutoplossing en de extremiteit immobiliseren) moeten worden genomen. Versie 5.6 (QRD 4.1)

• kwaadaardige Hodgkin- en non-Hodgkinlymfomen
• multipele myelomen
• acute leukemieën
• solide tumoren en hun metastasen. Voornamelijk: kleincellige longkanker, borstkanker, ovariumcarcinomen, prostaatkanker en sarcomen

4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Een geplande gelijktijdige of latere toediening van andere substanties of behandelingen die het risico op of de ernst van toxische effecten zouden kunnen verhogen (als gevolg van farmacodynamische of farmacokinetische interacties) vergt een zorgvuldige individuele evaluatie van het verwachte voordeel en de risico's. Patiënten die dergelijke combinaties toegediend krijgen, moeten van nabij worden gevolgd en op symptomen van toxiciteit worden gecontroleerd om een tijdige interventie mogelijk te maken. Patiënten die worden behandeld met cyclofosfamide en stoffen die de activering ervan reduceren, moeten worden gevolgd om een mogelijke verzwakking van de therapeutische effectiviteit en de nood aan een dosisaanpassing te kunnen detecteren. Interacties met een negatieve impact op de farmacokinetiek van cyclofosfamide en zijn metabolieten  Verminderde activering van cyclofosfamide kan de effectiviteit van een cyclofosfamidebehandeling wijzigen. Stoffen die de activering van cyclofosfamide vertragen zijn onder meer: – Aprepitant – Bupropion – Busulfan: er is melding van een verminderde eliminatie van cyclofosfamide en een langere halfwaardetijd bij patiënten die een hoge dosis cyclofosfamide ontvangen minder dan 24 uur na een hoge dosis busulfan. – Ciprofloxacine: bij toediening voorafgaand aan de behandeling met cyclofosfamide (gebruikt voor conditionering voorafgaand aan beenmergtransplantaat), is er melding gemaakt dat ciprofloxacine leidt tot een terugkeer van de onderliggende kwaal. – Chlooramfenicol – Fluconazol – Itraconazol – Prasugrel – Sulfonamiden – Thiotepa: er is melding van een sterke afremming van de biologische activering van cyclofosfamide bij toediening van thiotepa in chemotherapieregimes met hoge dosissen wanneer thiotepa 1 uur voor cyclofosfamide werd toegediend.  Een verhoging van de concentratie van cytotoxische metabolieten kan voorkomen bij gebruik van: – Allopurinol - Chloralhydraat - Cimetidine – Disulfiram – Glyceraldehyde – Induceerders van menselijke hepatische en extrahepatische microsomale enzymen (bv. cytochroom P450-enzymen): de mogelijke hepatische en extrahepatische inductie van microsomale enzymen moet in overweging worden genomen bij een voorafgaande of samenvallende behandeling met stoffen waarvan men weet dat ze dergelijke enzymen induceren, zoals bijvoorbeeld rifampicine, fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne, Sint�Janskruid, benzodiazepinen en corticosteroïden. – Proteaseremmers: het gelijktijdige gebruik van proteaseremmers kan de concentratie van cytotoxische metabolieten verhogen. Men heeft geconstateerd dat het gebruik van regimes op basis van proteaseremmers geassocieerd is met een hogere incidentie van infecties en neutropenieën bij patiënten die cyclofosfamide, doxorubicine en etoposide-(CDE) toegediend krijgen ten opzichte van een regime op basis van NNRTI.  Ondansetron er zijn gevallen gemeld van farmacokinetische interactie tussen ondansetron en hoge dosissen cyclofosfamide resulterend in een verminderde cyclofosfamide-AUC. Farmacodynamische interacties en interacties met onbekende mechanismen met een impact op het gebruik van cyclofosfamide Het gecombineerde of latere gebruik van cyclofosfamide en andere agentia met een gelijkaardige toxiciteit kan gecombineerde (verhoogde) toxische effecten veroorzaken.  Een verhoogde hematotoxiciteit en/of immuunsuppressie kan voortvloeien uit de gecombineerde werking van cyclofosfamide en, bijvoorbeeld: – ACE-remmers: ACE-remmers kunnen leukopenie veroorzaken. – Natalizumab – Paclitaxel: er is melding van een verhoogde hematotoxiciteit wanneer cyclofosfamide werd toegediend na een infusie met paclitaxel. – Thiazide diuretica – Zidovudine  Een verhoogde cardiotoxiciteit kan voortvloeien uit de gecombineerde werking van cyclofosfamide en, bijvoorbeeld: – Anthracyclines – Cytarabine – Pentostatine – Radiotherapie van de hartstreek – Trastuzumab  Een verhoogde longvergiftiging kan voortvloeien uit de gecombineerde werking van cyclofosfamide en, bijvoorbeeld: – Amiodarone – G-CSF, GM-CSF (colony stimulating factors): uit rapporten blijkt een verhoogd risico op longvergiftiging bij patiënten behandeld met cytotoxische chemotherapie met toepassing van cyclofosfamide en G-CSF of GM-CSF.  Een verhoogde nefrotoxiciteit kan voortvloeien uit de gecombineerde werking van cyclofosfamide en, bijvoorbeeld: – Amfotericine B – Indometacine: er is melding van acute waterintoxicatie bij het gelijktijdige gebruik van indometacine.  Verhoging van andere toxiciteit – Azathioprine: verhoogd risico op hepatotoxiciteit (levernecrose) – Busulfan: er is melding van een verhoogde incidentie van veno-occlusieve leverziekte en mucositis. – Proteaseremmers: verhoogde incidentie van mucositis. Andere interacties  Alcohol Een gereduceerde antitumoractiviteit werd waargenomen bij tumordragende dieren tijdens de consumptie van ethanol (alcohol) en een gelijktijdige lage dosis cyclofosfamidemedicatie. Bij sommige patiënten kan het verbruik van alcohol de door cyclofosfamide geïnduceerde misselijkheid en braakneigingen verergeren.  Etanercept Bij patiënten met Wegener-granulomatose werd de toevoeging van etanercept aan de standaardbehandeling, met inbegrip van cyclofosfamide, geassocieerd met een hogere incidentie van niet-cutane niet-holle kankergezwellen.  Metronidazole Er is een geval gemeld van acute encefalopathie bij een patiënt die cyclofosfamide en metronidazole toegediend kreeg. De causale associatie is onduidelijk. In een studie met dieren werd de combinatie van cyclofosfamide met metronidazole geassocieerd met een verhoogde toxiciteit van cyclofosfamide.  Tamoxifen Het gelijktijdige gebruik van tamoxifen en chemotherapie kan het risico op trombo-embolische complicaties verhogen.  Hydrochloorthiazide Een beenmergdepressie kan worden verergerd door de gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide.  Pompelmoes(sap) Het eten van pompelmoes en het drinken van pompelmoessap worden afgeraden omdat deze vrucht een stof bevat die de activatering en bijgevolg de werkzaamheid van cyclofosfamide kan verstoren. Interacties met een impact op de farmacokinetiek en/of de werking van andere geneesmiddelen  Bupropion Het cyclofosfamidemetabolisme via CYP2B6 kan het metabolisme van bupropion afremmen.  Coumarines Er zijn meldingen van zowel een verhoogd als een verlaagd warfarine-effect bij patiënten die warfarine en cyclofosfamide toegediend kregen.  Cyclosporine Er werden lagere serumconcentraties van ciclosporine waargenomen bij patiënten die een combinatie van cyclofosfamide en ciclosporine toegediend kregen ten opzichte van patiënten aan wie enkel ciclosporine werd toegediend. Deze interactie kan leiden tot een verhoogde incidentie van graft�versus-host ziekte.  Depolariserende spierontspanners De behandeling met cyclofosfamide veroorzaakt een duidelijke en persistente inhibitie van de cholinesterase-activiteit. Er kan langdurige apnoe optreden bij het gelijktijdige gebruik van depolariserende spierontspanners (bv. succinylcholine, suxamethonium). Wanneer een patiënt werd behandeld met cyclofosfamide binnen de 10 dagen voor een algemene anesthesie, moet de anesthesist worden verwittigd.  Digoxine, β-acetyldigoxine Er zijn meldingen van een verzwakking van de absorptie van digoxine- en β-acetyldigoxinetabletten door de cytotoxische behandeling.  Vaccins De immuno-onderdrukkende werking van cyclofosfamide kan de respons op vaccinaties reduceren. Het gebruik van levende vaccins kan leiden tot een door het vaccin geïnduceerde infectie. Gebruik een geïnactiveerd vaccin wanneer dit beschikbaar is.  Verapamil Er zijn meldingen van een verminderde intestinale absorptie van oraal toegediend verapamil door de cytotoxische behandeling.  Sulfonylureumderivaten Het hypoglycemisch effect van antidiabetica (sulfonylureum) kan worden versterkt.  Barbituraten Endoxan remt de stofwisseling van barbituraten en kan daardoor hun kalmerende werking vergroten.

4.8. Bijwerkingen De frequentie van bijwerkingen op basis van post-marketinggegevens is als volgt ingedeeld: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1000), zeer zelden (<1/10.000) en frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bijwerkingen Systeem/orgaanklassen (SOC) Term volgen MedDRA Frequentie Infecties en parasitaire aandoeningen 1 Infecties Pneumonie Septikemie Septische shock Vaak Soms Soms Zeer zelden Neoplasmata, benigne, maligne en niet�gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Acute myeloïde leukemie Acute promyelocytaire leukemie Myelodysplastisch syndroom Secundaire tumoren Blaaskanker Urethrakanker Tumorlysissyndroom Progressie van het cancereuze neoplasma Non-Hodgkin-lymfoom Sarcoom Niercelcarcinoom Nierkelkkanker Schildklierkanker Carcinogeen effect in nageslacht Zelden Zelden Zelden Zelden Zelden Zelden Zeer zelden Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Bloed- en lymfestelselaandoeningen Myelosuppressie Leukopenie Neutropenie Febriele neutropenie Trombocytopenie Anemie Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak Soms Soms Gedissemineerde intravasale bloedstolling Hemolytisch-uremisch syndroom Pancytopenie Agranulocytose Granulocytopenie Lymfopenie Daling van hemoglobine Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Immuunsysteemaandoeningen Immuunsuppressie Anafylactische/anafylactoïde reactie Overgevoeligheidsreactie Anafylactische shock Zeer vaak Soms Soms Zeer zelden Endocriene aandoeningen Ovulatieaandoening Vermindering van de spiegel van vrouwelijk geslachtshormoon Onomkeerbare ovulatieaandoening SIADH (syndroom van abnormale secretie van antidiuretisch hormoon) Waterintoxicatie Soms Soms Zelden Zeer zelden Niet bekend Voedings- en stofwisselingsstoornissen Anorexie Dehydratie Hyponatriëmie Waterretentie Stijging van bloedglucose Daling van bloedglucose Soms Zelden Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend Niet bekend Psychische stoornissen Verwardheid Zeer zelden Zenuwstelselaandoeningen Perifere neuropathie Polyneuropathie Neuralgie Insult Dysgeusie Hypogeusie Vertigo's Hepatische encefalopathie Paresthesie Reversibele posterior leukoencefalopathie-syndroom Myelopathie Dysesthesie Hypo-esthesie Tremor Parosmie Encefalopathie Soms Soms Soms Zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Oogaandoeningen Gezichtsvermogen wazig Verslechtering van het gezichtsvermogen Conjunctivitis *oedeem van het oog **Toegenomen traanvorming Zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Doofheid Verslechtering van het gehoor Tinnitus Soms Niet bekend Niet bekend Hartaandoeningen Hartspierziekte Myocarditis Soms Soms ***Hartinsufficiëntie Tachycardie Ventriculaire aritmie Aritmie Supraventriculaire aritmie Hartstilstand Ventrikelfibrilleren Angina pectoris Myocardinfarct Pericarditis Atriale fibrillatie Ventriculaire tachycardie Cardiogene shock Pericardeffusie Hemorragie van het myocard Falen linkerventrikel Bradycardie Hartklopping Elektrocardiogram QT verlengd Verminderde ejectiefractie Soms Soms Zelden Zelden Zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Bloedvataandoeningen Hemorragieën Trombo-embolie Hypertensie Hypotensie Longembolie Veneuze trombose Vasculitis Perifere ischemie Flush Zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Acuut ademhalingsnoodsyndroom (ARDS) Chronische interstitiële pulmonale fibrose Pulmonaal oedeem Bronchospasme Dyspneu Hypoxie Hoesten Niet-specifieke longaandoeningen Neusverstopping Neusongemak Orofaryngeale pijn Rhinorroe Niezen Pulmonale veno-occlusieve ziekte Bronchiolitis obliterans Organiserende pneumonie Allergische alveolitis Pneumonitis Pleurale effusie Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Maagdarmstelselaandoeningen Enterocolitis hemorragica Acute pancreatitisAscites Slijmvliesulceratie Stomatitis Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Diarree Braken Constipatie Nausea Buikpijn Abdominaal ongemak Ontsteking van de parotis Hemorragie gastro-intestinaal Colitis Enteritis Blindedarmontsteking Zeer zelden Zeer zelden Vaak Zeer zelden Vaak Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Lever- en galaandoeningen Afgenomen leverfunctie Hepatitis Veno-occlusieve leverziekte Activering van virale hepatitis Hepatomegalie Icterus Hepatitis cholestatisch Cytolytische galblaas Cholestase Hepatotoxiciteit met leverfalen Bloed bilirubine toegenomen Leverfunctie afwijkend Stijging van leverenzymspiegel Zelden Zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Huid- en onderhuidaandoeningen Alopecia Kaalheid Rash Dermatitis Stevens-Johnson-syndroom Toxische epidermale necrolyse Ernstige huidreacties Ontkleuring van handpalmen, nagels, voetzolen Erythema in het bestraalde gebied Toxische huideruptie Pruritus Erythema multiforme Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom Urticaria Blaren Erythema Aangezichtszwelling Hyperhidrose Zeer vaak Soms Zelden Zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Rabdomyolyse Krampen Sclerodermie Spierspasmen Myalgie Artralgie Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Nier- en urinewegaandoeningen Cystitis Microhematurie Bloederige cystitis Zeer vaak Zeer vaak Vaak Macrohematurie Suburethrale bloeding Oedeem van de blaaswand Interstitiële ontsteking, fibrose en sclerose van de blaas Nierfalen Nierfunctiestoornis Bloed creatinine verhoogd Tubulaire niernecrose Niertubulusaandoening Toxische nefropathie Bloederige ureteritis Ulceratieve cystitis Contractie van de blaas Nefrogene diabetes insipidus Atypische epitheelcellen van de urineblaas Bloed ureum stikstof toegenomen Vaak Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Zwangerschap, perinatale periode en puerperium Vroegtijdige contracties Niet bekend Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Verzwakking van de spermatogenese Ovulatieaandoening **** Amenorroe ****Azoöspermie ****Oligospermie Infertiliteit Eierstokfalen Oligomenorrhoea Testiculaire atrofie Verminderd bloed oestrogeen Toegenomen bloed gonadotrofine Vaak Soms Zelden Zelden Zelden Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Congenitale, familiale en genetische aandoeningen Intra-uteriene sterfte Foetale misvorming Foetale groeivertraging Foetale toxiciteit Niet bekend Niet bekend Niet bekend Niet bekend Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Koorts Koude rillingen Asthenie Vermoeidheid Misselijk gevoel Slijmvliesontsteking Borstkaspijn Hoofdpijnen Pijn Multi-orgaanfalen Reacties op de plaats van injectie / infusie (trombose, necrose, flebitis, ontsteking, pijn, zwelling, erytheem) Pyrexie Oedeem Influenza-achtige ziekte Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Zeer zelden Niet bekend Niet bekend Niet bekend Onderzoeken Toegenomen lactaatdehydrogenase in het bloed Toegenomen gehalte aan C-reactieve Soms Soms

Endoxan is gecontra-indiceerd bij patiënten met:  overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor een van zijn metabolieten of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.  acute infecties,  beenmergaplasie,  urineweginfecties,  acute urotheliale toxiciteit door cytotoxische chemotherapie of radiotherapie,  urinewegobstructies. Endoxan kan niet worden gebruikt voor de behandeling van niet-kwaadaardige ziekten, behalve voor het doel van immuunsuppressie in situaties van leven of dood. Endoxan is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoeding.

Vrouwen die zwanger kunnen worden  Over het algemeen ontwikkelen meisjes die tijdens de prepuberale fase met cyclofosfamide worden behandeld, op normale wijze secundaire geslachtskenmerken en hebben ze een regelmatige menstruatie.  Meisjes die in de prepuberale fase met cyclofosfamide werden behandeld, hebben op latere leeftijd kinderen gekregen.  Meisjes die met cyclofosfamide worden behandeld en die na de behandeling de ovariale functie hebben behouden, lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van voortijdige menopauze (ophouden van de menstruatie voor de leeftijd van 40 jaar). Contraceptie bij mannen en vrouwen  Zowel vrouwen als mannen mogen in de periode van 6 tot 12 maanden na het einde van de therapie geen kind verwekken.  Seksueel actieve vrouwen en mannen moeten tijdens deze periodes effectieve anticonceptiemethoden gebruiken. Zwangerschap Er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van cyclofosfamide tijdens de zwangerschap bij de mens. Er zijn gevallen van ernstige multipele congenitale misvormingen gemeld na het gebruik tijdens het eerste trimester. In dierstudies zijn teratogeniciteit en andere reproductietoxiciteiten waargenomen na toediening van cyclofosfamide (zie rubriek 5.3). Op basis van de resultaten van dierstudies, menselijke waarnemingen en het werkingsmechanisme van de stof wordt het gebruik van cyclofosfamide afgeraden tijdens de zwangerschap, vooral in het eerste trimester. Voor elk individueel geval moeten de verwachte voordelen van de behandeling worden afgewogen tegen het mogelijke risico voor de foetus. Borstvoeding Cyclofosfamide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Er zijn gevallen gemeld van neutropenie, trombocytopenie, lage hemoglobinespiegel en diarree bij kinderen die borstvoeding kregen van vrouwen behandeld met cyclofosfamide. Vrouwen mogen tijdens de behandeling met cyclofosfamide geen borstvoeding geven (zie rubriek 4.3). Vruchtbaarheid Cyclofosfamide verstoort de ovogenese en spermatogenese. Het kan steriliteit bij beide geslachten veroorzaken. Cyclofosfamide kan bij vrouwen voorbijgaande of permanente amenorroe veroorzaken, en bij jongens in de prepubertijd oligospermie of azoöspermie. Mannen die worden behandeld met cyclofosfamide moeten voordat de behandeling wordt gestart, geïnformeerd worden over de mogelijkheid van het opslaan van sperma.

Volwassenen

• 25 tot 30 mg/kg om de 10 tot 20 dagen

Kinderen

• Bovenstaande aanbevolen dosering, voor zover de dosering aangepast wordt aan het lichaamsgewicht van de patiënt

Toedieningswijze

• Via langzame rechtstreekse intraveneuze injectie toe te dienen
• Als het product intraveneus niet kan worden toegediend (vanwege ontoegankelijke aders), dan is intramusculaire injectie toegestaan, bij voorkeur verdeeld over twee verschillende toedieningsplaatsen.
• Het wordt aanbevolen de gereconstitueerde oplossing te bewaren in de koelkast (beneden 8°C) en zo snel mogelijk te gebruiken (binnen 24 uur)