Targretin Caps 100 X 75mg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen Targretin-capsules moeten met terughoudendheid worden gebruikt bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor retinoïden. Er zijn geen klinische gevallen van kruisreactiviteit vastgesteld. Patiënten die bexaroteen-capsules krijgen, mogen geen bloed geven voor transfusie. Gebutyleerd hydroxyanisol, een bestanddeel in Targretin, kan irritatie van het slijmvlies veroorzaken; daarom moeten de capsules in hun geheel worden doorgeslikt en u mag er niet op kauwen.

Lipiden Hyperlipidemie is in klinische studies geassocieerd met het gebruik van bexaroteen. Nuchtere waarden van bloedlipiden (triglyceriden en cholesterol) moeten worden bepaald voorafgaande aan de bexaroteen-therapie en moeten vervolgens om de week worden bepaald totdat de reactie van de lipiden op bexaroteen bekend is, gewoonlijk binnen twee tot vier weken, en daarna moeten ze minstens eenmaal per maand worden bepaald. De nuchtere triglyceridenwaarden moeten normaal of met gepaste interventie genormaliseerd zijn voorafgaand aan de bexaroteen�therapie. Men moet er alles aan doen om de triglyceridenwaarden onder 4,52 mmol/l te houden om zo het risico op klinische sequela te beperken. Als de triglyceriden in nuchtere toestand verhoogd zijn of worden tijdens de behandeling, moet een antilipemietherapie worden ingesteld, en indien nodig, dosisreducties (van 300 mg/m2 /dag bexaroteen tot 200 mg/m2 /dag, en indien nodig tot 100 mg/m2 /dag) of moet de behandeling worden stopgezet. Gegevens van klinische studies tonen aan dat de bexaroteen-concentraties niet beïnvloed werden door gelijktijdige toediening van atorvastatin. Gelijktijdige toediening van gemfibrozil resulteerde echter in significant verhoogde plasmaconcentraties van bexaroteen; gelijktijdige toediening van gemfibrozil met bexaroteen wordt dan ook afgeraden (Zie rubriek 4.5). Verhoging van serumcholesterol moet volgens de bestaande medische praktijk worden behandeld. Pancreatitis Acute pancreatitis geassocieerd met verhoogde serumtriglyceridenwaarden in nuchtere toestand is in klinische studies gemeld. Patiënten met CTCL en risicofactoren voor pancreatitis (b.v. vroegere episodes van pancreatitis, ongeregelde hyperlipidemie, overmatig alcoholgebruik, ongeregelde diabetes mellitus, ziekte met betrekking tot het galkanaal, en medicatie waarvan bekend is dat ze de triglyceridenwaarden verhoogt of die toxisch is voor de pancreas) mogen niet met bexaroteen worden behandeld, tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het risico. Afwijkingen leverfunctietest (LFT) Verhoogde LFT waarden zijn in verband gebracht met het gebruik van bexaroteen. Op basis van gegevens van lopende klinische studies verdwenen de verhoogde LFT -waarden binnen een maand bij 80% van de patiënten na dosisreductie of behandelingsstop. Men dient eerst de LFT waarden in de uitgangssituatie vast te stellen, en deze dan wekelijks in de eerste maand en daarna maandelijks te controleren. Als de testresultaten de bovengrens van normale waarden voor SGOT/AST, SGPT/ALT of biluribine meer dan driemaal overschrijden, moet men overwegen de behandeling met bexaroteen te onderbreken of te stoppen. Veranderingen schildklierfunctietest Bij patiënten die met bexaroteen werden behandeld, zijn wijzigingen in de functionele schildkliertesten vastgesteld, meestal een reversibele reductie van thyroïdhormoon (totaal thyroxine [total T4]) en thyroïd-stimulerend hormoon (TSH) waarden. Men dient eerst de waarden van de schildklierfunctietesten in de uitgangssituatie vast te stellen, en deze dan minstens maandelijks tijdens de behandeling en wanneer symptomen optreden die consistent zijn met hypothyroïdie te controleren. Patiënten met symptomatische hypothyroïdie werden tijdens een bexaroteen-therapie behandeld met schildklierhormoonsupplementen, waarmee de symptomen verdwenen. Leukopenie Leukopenie is in klinische studies in verband gebracht met bexaroteen-therapie. De meeste gevallen waren reversibel na dosisverlaging of het stopzetten van de behandeling. Men dient eerst de waarden van de witte bloedcellen met de differentiële telling in de uitgangssituatie vast te stellen, dan wekelijks in de eerste maand en verder maandelijks. Anemie Anemie is in klinische studies in verband gebracht met bexaroteen-therapie. Men dient eerst de waarden van hemoglobine in de uitgangssituatie vast te stellen, dan wekelijks in de eerste maand en verder maandelijks. Een verlaagde hemoglobineconcentratie moet volgens de bestaande medische praktijk worden behandeld. Psychische stoornissen Depressie, verergerde depressie, angst en stemmingsveranderingen zijn gemeld bij patiënten die zijn behandeld met systemische retinoïden, waaronder bexaroteen. Er moet bijzondere aandacht worden besteed aan patiënten met een voorgeschiedenis van depressie. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen van depressie en worden doorverwezen om, indien nodig, te worden behandeld. Meldingen door familieleden of vrienden kunnen nuttig zijn om een verslechtering van de mentale gezondheidstoestand te detecteren. Lensopaciteit Na een bexaroteen-behandeling vertoonden sommige patiënten niet eerder ontdekte lensopaciteit of een verandering van lensopaciteit niet verwant met de duur of dosering van de behandeling. Gelet op de hoge prevalentie en natuurlijke snelheid van staarvorming bij de oudere patiënten in de klinische studies, was er ogenschijnlijk geen verband tussen de incidentie van lenstroebeling en toediening van bexaroteen in de klinische studies. Het wordt echter niet uitgesloten dat bij een langdurige behandeling met bexaroteen bij de mens, lensopaciteit als bijwerking kan optreden. Daarom moet elke patiënt die met bexaroteen wordt behandeld en visusklachten heeft, een oftalmologisch onderzoek ondergaan. Vitamine A-suppletie Wegens de verwantschap van bexaroteen met vitamine A is het raadzaam om vitamine A�supplementen te beperken tot 15.000 IU/dag om potentiële bijkomende toxische effecten te vermijden. Patiënten met diabetes mellitus Bexaroteen moet voorzichtig worden toegediend aan patiënten die insuline gebruiken of middelen die de insulinesecretie bevorderen (b.v. sulfonylurea), of insuline- 'sensitisers' (b.v. thiazolidinediones). Op basis van het bekende werkingsmechanisme kan bexaroteen de werking van deze middelen versterken en een hypoglycemie veroorzaken. Tot dusver zijn geen gevallen van hypoglycemie bij gebruik van bexaroteen als monotherapie vastgesteld. Lichtgevoeligheid Het gebruik van sommige retinoïden is in verband gebracht met lichtgevoeligheid. Men raadt de patiënten aan zich tijdens de bexaroteen-therapie zo weinig mogelijk aan de zon of aan zonnelampen bloot te stellen, want uit in vitro gegevens blijkt dat bexaroteen een zwak lichtsensitiserend effect kan hebben. Orale anticonceptiva Bexaroteen kan mogelijk metabolische enzymen induceren en daardoor theoretisch de werking van oestroprogestieve anticonceptiva verminderen. Als behandeling met bexaroteen bedoeld is voor een vrouw in de vruchtbare leeftijd, dan is ook een betrouwbaar niet-hormonaal anticonceptiemiddel noodzakelijk omdat bexaroteen tot die groep medicijnen behoort waarbij risico op afwijkingen bij de geboorte hoog is. Pediatrische patiënten Targretin wordt niet aanbevolen bij kinderen (beneden 18 jaar). Targretin bevat een klein hoeveelheid sorbitol. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie dienen dit geneesmiddel daarom niet te gebruiken.

Geïndiceerd voor volwassen patiënten bij : - de behandeling van huidaandoeningen bij patiënten met een gevorderd stadium van cutaan T-cel lymfoom (CTCL) ongevoelig voor minstens één systemische behandeling ...

Elke capsule bevat 75 mg bexaroteen. Hulpstof(fen) met bekend effect: sorbitol Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Invloed van andere stoffen op bexaroteen Er is geen formeel onderzoek gedaan naar de geneesmiddeleninteracties met bexaroteen. Op basis van het oxidatieve metabolisme van bexaroteen door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4), kan gelijktijdig toedienen met andere CYP3A4-substraten zoals ketoconazol, itraconazol, proteaseremmers, clarithromycine en erythromycine de bexaroteenconcentraties in plasma theoretisch verhogen. Daarnaast kan gelijktijdig toedienen met CYP3A4-inductoren zoals rifampicine, fenytoïne, dexamethason of fenobarbital de bexaroteen-concentraties in het plasma theoretisch verlagen.

Men wordt geadviseerd voorzichtig te zijn bij een combinatie met CYP3A4-substraten die een smalle therapeutische marge hebben d.w.z. immunosuppressiva (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) evenals CYP3A4-gemetaboliseerde cytotoxica, d.w.z. cyclofosfamide, etoposide, finasteride, ifosfamide, tamoxifen, vinca-alkaloïden.

Een populatieanalyse van bexaroteen-concentraties in het plasma bij patiënten met CTCL wees uit dat gelijktijdige toediening van gemfibrozil resulteerde in een significante stijging van bexaroteen-concentraties in het plasma. Het mechanisme van deze interactie is onbekend. Onder vergelijkbare omstandigheden werden de bexaroteen-concentraties niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van atorvastatine of levothyroxine. Gelijktijdige toediening van gemfibrozil met bexaroteen wordt niet aanbevolen.

Invloed van bexaroteen op andere stoffen Er zijn aanwijzingen dat bexaroteen CYP3A4 kan induceren. Herhaalde toediening van bexaroteen kan resulteren in auto-inductie van het eigen metabolisme, en met name bij doses groter dan 300 mg/m2/dag, kan dit het metabolisme versnellen en plasmaconcentraties van andere door P450 3A4 gemetaboliseerde stoffen, zoals tamoxifen, verminderen. Bexaroteen kan bijvoorbeeld de werking van orale contraceptiva verminderen (zie rubrieken 4.4 en 4.6).

Bexaroteen kan mogelijk de werking versterken van insuline, middelen die de insuline-uitscheiding verhogen (zoals sulfonylureumderivaten) of de gevoeligheid voor insuline verhogen (zoals thiazolidinedionen), resulterend in hypoglykemie (zie rubriek 4.4).

4.8 Bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Waarschuw uw arts zo snel mogelijk als u zich tijdens de behandeling met Targretin slechter voelt worden. Soms moet de dosis worden aangepast of moet de behandeling worden onderbroken. Uw arts zal u zeggen wat u moet doen.

Volgende bijwerkingen zijn gemeld door patiënten met CTCL die met de aanbevolen aanvangsdosis zijn behandeld.

Zeer vaak (kunnen bij meer dan 1 op de 10 behandelde patiënten voorkomen): Verlaagd aantal witte bloedcellen Verlaging van waarden van schildklierhormonen Verhoogde waarden van bloedvetten (triglyceriden en cholesterol) Huidreacties (jeuk, roodheid, irritatie, schilfering) Hoofdpijn, vermoeidheid, pijn

Vaak (kunnen bij 1 op de 10 behandelde patiënten voorkomen): Verlaagd aantal rode bloedcellen, vergrote lymfeklieren, verslechtering van het lymfoom Schildklierafwijking Hoge waarden van leverenzymen, nierfunctiestoornis, lage gehalte aan bloedeiwitten, gewichtstoename Slapeloosheid, duizeligheid, verminderde gevoeligheid van de huid Droge ogen, doofheid, vreemd gevoel aan het oog inclusief irritatie en zwaar gevoel Zwelling van armen en benen Misselijkheid, diarree, droge mond, droge lippen, verlies van eetlust, verstopping, winderigheid, abnormale leverfunctietestwaarden, braken Droge huid, huidafwijking, haaruitval, huidzweer, acne, huidverdikking, huidnodule, meer zweten Gewrichtspijn, botpijn, spierpijn Rillingen, buikpijn, allergische reactie, infectie

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen Zwangerschap en borstvoeding Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen effectieve contraceptiva gebruiken Pancreatitis in de voorgeschiedenis Ongeregelde hypercholesterolemie Ongeregelde hypertriglyceridemie Hypervitaminose A Ongeregelde schildklierziekte Leverinsufficiëntie Voortdurende systemische infectie

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van bexaroteen bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken. Gebaseerd op de vergelijking van de blootstellingen bij dieren en patiënten aan bexaroteen kon geen veilige marge voor teratogenese bij mensen worden aangetoond (zie rubriek 5.3). Bexaroteen is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zei rubriek 4.3). Als dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, of als de patiënt zwanger wordt tijdens de behandeling met dit geneesmiddel, moet de patiënt worden ingelicht over de risico's voor de foetus. Anticonceptie bij mannen en vrouwen Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die bexaroteen nemen moeten goede contraceptieve maatregelen nemen. Een negatieve, gevoelige zwangerschapstest (b.v. serum bèta-humaan chorion gonadotrofine, bèta-HCG) moet een week voor het begin van de bexaroteen-therapie worden afgenomen. Een effectieve contraceptie moet worden gebruikt vanaf de negatieve zwangerschapstest tot het begin van de therapie en minstens nog een maand na het einde van de therapie. Er wordt aangeraden om twee betrouwbare vormen van contraceptie samen te gebruiken. Bexaroteen kan metabole enzymen induceren en zo theoretisch de werking van oestroprogestatieve contraceptiva verminderen (zie rubriek 4.5). Als dus een behandeling met bexaroteen bedoeld is voor een vrouw in de vruchtbare leeftijd, dan wordt een niet-hormonaal anticonceptiemiddel aangeraden. Mannelijke patiënten met seksuele partners die zwanger zijn, mogelijk zwanger zijn, of zwanger kunnen worden, moeten voor de duur van de bexaroteen�therapie tot minstens een maand na de laatste dosis, condooms gebruiken tijdens de geslachtsgemeenschap. Borstvoeding Het is niet bekend of bexaroteen in moedermelk wordt uitgescheiden. Bexaroteen wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens bekend bij de mens met betrekking tot het effect van bexaroteen op de vruchtbaarheid. Bij mannelijke honden zijn enkele effecten gerapporteerd (zie rubriek 5.3). Effecten op de vruchtbaarheid kunnen niet uitgesloten worden.

Volwassenen

• Aanbevolen aanvangsdosis: 300 mg/m2 per dag
• Dosisaanpassingen zijn aangewezen bij toxiciteit

Toedieningswijze

• De capsules dienen te worden ingenomen als eenmalige orale dosis tijdens de maaltijd